9 maja 2006 prof. dr hab. Wojciech Kostowski wygłosił wykład pt. "Uzależnienia - mechanizmy neurobiologiczne i perspektywy leczenia"

 

w_kostowski.jpg Pod pojęciem uzależnień rozumie się przede wszystkim zależności lekowe (lekozależność, narkomania), chociaż termin ten jest niewątpliwie szerszy i obejmuje także różnorakie uzależnienia behawioralne (np. od gier, atrakcyjnych pokarmów a od niedawna również - od komputerów). Jest niezwykle ciekawe, że generalnie mechanizm wszystkich uzależnień, włącznie z behawioralnymi, jest podobny a niektóre zaburzenia neurobiologiczne mogą być wspólne.


Uzależnienie należy traktować jako chorobę ośrodkowego układu nerwowego charakteryzującą się utratą kontroli nad zachowaniami, które kierowane są przymusem ciągłego lub okresowego poszukiwania i przyjmowania substancji uzależniającej (lub innego źródła nagrody) w celu doświadczania psychicznych skutków jej działania lub uniknięcia nieprzyjemnych objawów związanych z jej brakiem. Uzależnienie jest zaburzeniem chronicznym z nawrotami pojawiającymi się nawet po bardzo długim okresie abstynencji.
W okresie ostatnich kilkunastu lat udało się w pewnym stopniu określić rolę czynników dziedzicznych w uzależnieniach. Osobnicza podatność na uzależnienia może wynikać m.in. z różnic w aktywności układu nagrody. W grę wchodzą także inne mechanizmy, np. na podatność na uzależnienie od alkoholu wpływać może genetycznie uwarunkowany charakter procesu metabolizmu alkoholu.


Trwałość i nawrotowość uzależnienia oraz stan psychiczny zmuszający do ponownego kontaktu z narkotykiem (tzw. głód narkotykowy, ang. craving) stanowią przedmiot intensywnych badań klinicznych i laboratoryjnych. U podstaw uzależnienia leżą złożone zmiany neuroadaptacyjne prowadzące do poważnych zmian funkcji ośrodkowego układu nerwowego szczególnie w sferze motywacyjnej i emocjonalnej oraz w zakresie procesów uczenia i pamięci. Zasadniczy mechanizm uzależnienia może wynikać z zaburzenia funkcji układu nagrody (ang. reward system), w obrębie którego rolę szczególną odgrywają takie neuroprzekaźniki jak dopamina oraz endogenne peptydy opioidowe. Generalnie uważa się, że dysfunkcja układu nagrody i dążenie organizmu do kompensowania tego defektu mogą być ważną przyczyną rozwoju uzależnienia. Jednak w uzależnieniu nie tylko sama nagroda (ang. reward) czyli bodziec powodujący subiektywne odczucie pozytywne, ma znaczenie decydujace lecz raczej stopniowe narastanie jej pożądania i dążenie do jej zdobywania ("chcenie" ang. wanting). Chodzi więc o zaburzenie motywacji, zgodnie z coraz szerzej akceptowaną teorią "sensytyzacji zachęt" (ang. incentive sensitization theory).
W rozwoju uzależnienia ważne znaczenie ma powstawanie i narastające oddziaływanie tzw. wzmocnień wtórnych czyli bodźców warunkowych generowanych w procesie warunkowania pawłowowskiego, a także utrwalenie kompulsyjnego nawyku bodziec-reakcja automatycznie uruchamiającego zachowania poszukiwawcze nakierowane na nagrodę. O niezwykłym znaczeniu procesów motywacji w działaniu narkotyków mogą świadczyć wyniki doświadczeń laboratoryjnych wskazujące, że kokaina dobrowolnie pobierana przez zwierzęta w procesie tzw. instrumentalnego samopodawania, jest znacznie mniej toksyczna niż kokaina w dawkach identycznych podawana przez eksperymentatora. Można zaryzykować twierdzenie, ze narkotyki pobierane dobrowolnie i prowadzące do nadużywania i uzależnienia, wpisują się w naturalne mechanizmy motywacji i nagrody związane z pozyskiwaniem nagród naturalnych -np. substancji, potrzebnych dla funkcji życiowych (pokarmy) , bodźców seksualnych czy innych bodźców o dużym znaczeniu dla funkcji organizmu.
Niemal wszystkie znane substancje uzależniające a także wspomniane nagrody naturalne wywołują uwalnianie dopaminy w określonych systemach neuronalnych, wpływają też na przekaźnictwo związane z peptydami opiodowymi oraz aminokwasami pobudzającymi typu kwasu glutaminowego. Alkohol uwalnia dopaminę poprzez działanie na układy opioidowe , ma też prawdopodobnie inne niezależne od receptorów działania aktywujące neurony dopaminergiczne. Kokaina i amfetamina działają bezpośrednio na neurony dopaminergiczne, z kolei morfina i inne opioidy działają poprzez własne układy receptorowe. Najbardziej istotne dla rozwoju uzależnienia są jednak zmiany neuroadaptacyjne powstające w wyniku długotrwałego kontaktu z substancjami uzależniającymi. Polegają one na zmianach funkcji receptorów a również na zmianach w tzw. wtórnych przekaźnikach komórkowych a nawet zmianach funkcji czynników transkrypcyjnych i procesów transkrypcji. Niektóre narkotyki takie jak amfetamina i kokaina mogą indukować syntezę peptydów CART (cocaine and amphetamine regulated transcripts) mających prawdopodobnie bliski związek z uzależnieniem od tych narkotyków. Oba narkotyki powodują silny wzrost mRNA kodującego syntezę tych peptydów. Długotrwałe działanie alkoholu prowadzi do poważnych zmian w wielu receptorach i kanałach jonowych takich jak receptory typu NMDA dla kwasu glutaminowego czy receptory dla kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) oraz kanały wapniowe.
Leczenie uzależnień stanowi wciąż bardzo poważny problem medyczny i przynosi ograniczone skutki. Generalnie przeważają terapie behawioralne, takie jak poznawczo-behawioralna, wzmocnienie motywacyjne czy program Anonimowych Alkoholików i programy zbliżone. Postęp badań nad farmakoterapią uzależnień w ciągu ostatniego 20-lecia stwarza jednak nadzieję na poprawę skuteczności leczenia. Wynika on bezpośrednio z rozwoju badań nad neurobiologia uzależnień, szczególnie na poziomie molekularnym.
Najpoważniejszym wyzwaniem jest znalezienie leków skutecznie hamujących głód narkotykowy i nawroty choroby. Strategia substytucyjna polega na podstawieniu w miejsce narkotyku środka o zbliżonych komórkowych i molekularnych kierunkach działania lecz obarczonego mniejszym (najlepiej żadnym) potencjałem uzależniającym. Warunek ten jest trudny (i nie wiadomo czy do końca możliwy) do spełnienia. Obecnie stosowane środki substytucyjne obarczone są mniej lub bardziej zaznaczonymi właściwościami uzależniającymi, posiadają natomiast inne cechy korzystne, głównie farmakokinetyuczne i pozwalają na kontrolowanie postępowania narkomanów. Przykładem jest terapia metadonowa osób uzależnionych od opioidów typu heroiny czy morfiny, umożliwiająca zamianę niekontrolowanego dożylnego używania opioidu - na racjonowany narkomanowi środek doustny (co znosi np. zagrożenia wynikające z podawania dożylnego takie jak zarażenie wirusem HIV lub zapalenia wątroby). Przykładem terapii substytucyjnej jest stosowanie plastrów nikotynowych u osób uzależnionych od palenia tytoniu. W strategię substytucyjną wpisują się, częściowo przynajmniej, także nowsze środki działające na neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne. Inna strategia polega na zmniejszaniu nagradzących oraz "wzmacniających" działań substancji uzależniających. Takie właściwości ma np. antagonista opiodów, naktrekson stosowany w uzależnieniu od alkoholu (donoszono też o jego skuteczności w uzależnieniach behawioralnych). Uzależniające działania alkoholu wiążą się z pobudzeniem endogennego systemu opiodowego, co uzasadnia i wyjaśnia stosowanie tego leku. Inna strategia farmakoterapii polega na osłabianiu i przeciwdziałaniu skutkom procesów neurodapatacyjnych. Badane są m.in. środki blokujące receptory dla kwasu glutaminowego oraz antagoniści kanałów wapniowych. Niezwykle interesującym kierunkiem terapii są środki znoszące działania narkotyków poprzez przechwytywanie ich we krwi, zanim substancje te dotrą do mózgu. Są to enzymy rozkładające narkotyki (np. kokainę), przeciwciała wiążące się z molekułą narkotyku i nawet szczepionki (np. monoklonalne fragmenty immunoglobuliny G wiążące silny narkotyk, fencyklidynę).
Skuteczność farmakoterapii uzależnień, pomimo bardzo intensywnych poszukiwań, jest wciąż jeszcze niezadowalająca. Łączenie farmakoterapii z terapiami behawioralnymi może do pewnego stopnia poprawić efektywność leczenia. Postępy badań podstawowych stanowią jednak zasadniczy warunek prawdziwego przełomu w zwalczaniu tej plagi społecznej.

 

Maj 2006 r.